Był młodszym bratem scenarzysty i reżysera Gordyego Hoffmana. Ukończył studia aktorskie na New York University w 1989. Pierwszą znaczącą kreacją była drugoplanowa rola w filmie ''Zapach kobiety'' (1992, u boku m.in. Ala Pacino). Współpracował z takimi reżyserami jak Paul Thomas Anderson, Cameron Crowe, Spike Lee, Anthony Minghella, grając w ich filmach także role drugoplanowe. Jednocześnie rozwijał karierę aktorską w teatrach Broadwayu, zdobywając m.in. dwukrotnie nominacje do nagrody Tony dla najlepszego aktora (2000, 2003). Próbował na Broadwayu swoich sił także jako reżyser.

Przełomową w jego karierze była rola pisarza Trumana Capotea w filmie biograficznym ''Capote'' z 2005 roku w reżyserii Bennetta Millera. Otrzymał za tę kreację m.in. Złote Globy, nagrodę BAFTA oraz Oscara w kategorii najlepsza główna rola męska.

Wyróżniany był także za role podejrzanego o pedofilię księdza w ''Wątpliwość'', niezwykłego agenta CIA Gusta Avrakotosa w ''Wojnie Charliego Wilsona ''czy charyzmatycznego przywódcy religijnego w ''Mistrzu - ''wszystkie te trzy role przyniosły mu nominacje (w kategorii drugoplanowa rola męska) zarówno do Oscara, jak i Złotego Globu.

W 2010 roku zadebiutował jako reżyser filmem ''Jack uczy się pływać''. Był także producentem tego filmu oraz kilku innych, w których występował (m.in. ''Capote'').

Zmarł 2 lutego 2014 w apartamencie na Manhattanie. Nieżyjącego aktora znalazła w łazience jego asystentka. Policja znalazła w wynajmowanym przez Hoffmana mieszkaniu heroinę oraz liczne akcesoria potrzebne do jej stosowania.

Brak wpisów w Księdze Wpisów.